药源性肝损伤

 

药源性肝系功能失常

一、 概说

药源性肝系功能失常是指服用精神药物出现的各种肝系病症。常见病症可有头痛、头胀、头晕、口干口苦、急躁易怒、情绪低落、情绪不稳、易冲动，骂訾毁物，兴奋多语，狂越不寐、紧张恐惧等；或见吸吮、鼓腮、舔唇、转舌、咀嚼症、肢体不能自主、无目的地摆动、肌张力增高、全身躯干运动不协调等；或见肝功能异常，舌苔腻或黄厚腻。这些症状多由于药毒伤肝引起，如药毒化热、肝火上炎、热扰肝魂；或药毒导致肝阴虚亏，筋脉失养，虚风内动。从现代医学看，精神科用药往往对患者的精神状态、消化功能、肝脏解毒功能、锥体外系等有损害，临床表现为药源性肝系疾患。

二、西医常用处理方法

服用抗精神病药导致的与肝相关的不良反应主要是肝功能异常，严重的药物性肝炎、肝坏死。

药物性肝病诊断的结论用非常可能、很可能、可能、不像、无关等表述，而没有确诊的诊断。药物性肝损伤诊断标准可参考以下几点：①使用某种伤肝药物后的1～4周（少数患者的潜伏期可以更长）出现肝损伤的表现。②除有肝炎的一般表现外，首发症状可有发热、皮疹、皮肤瘙痒等。③周围血象嗜酸性粒细胞大于6%。④有肝内胆汁淤积的表现和（或）肝实质细胞损害的病理改变。⑤各种病毒标志物检测阴性。⑥再次用药后仍可发生肝损害者。

多数抗精神病药、抗抑郁药物都会影响肝功能，因此对有肝功能异常的患者也应特别注意，大多数情况下肝功能检查不会发现明显异常，但有时也会有严重的并发症，如肝炎和胆汁淤积等。TCAs可能会引起肝功能损害，且与剂量无相关关系。SSRIs用于有肝脏疾病的患者相对安全，但剂量应减半。安非他酮的影响较小。要特别注意定期检查肝功能，如果转氨酶升高，可予以保肝药治疗，如肝泰乐（葡醛内酯）、益肝灵、水飞蓟宾制剂等。如果保肝不效，转氨酶持续高值不降，应予换药或减药。

三、 预防与康复措施

肝主疏泄，喜条达而恶抑郁，“怒伤肝”，所以调整情绪对患者很重要。遇事不斤斤计较，学会自我解脱，当情绪不舒畅时，尽量能够找一个亲近的人倾诉，不要硬憋在心里，尽力做到心平气和、乐观开朗、无忧无虑，避免过激的情绪。

肝为罢极之本，过度劳累对肝不利，因此要注意休息，保证有充足的睡眠，“人卧血归于肝”，充足的睡眠促使藏血功能的恢复；另一方面，应当养成起居规律化，适度活动，动静结合，以助气血流动，经脉通畅。

在饮食方面，“五味各走其所喜，谷味酸，先走肝”。故患者可适当多食酸味食物以补肝，如：乌梅、山楂、橙子、石榴、番茄、马齿苋、柠檬等。肝藏血，故凡有养血润燥功能的食品如肝、鱼、奶制品及大枣、枸杞子、番茄、西瓜等宜适当多食。菊花平肝明目，玫瑰花舒肝解郁，常饮这类茶水有益护肝。枸杞滋补肝肾、养肝明目，或泡茶、或炖汤、或熬粥皆可。患者常见口苦、咽干、烦躁、脾气急躁、大便结硬等火热症状，宜少食辛热之品，如：辣椒、花椒、生姜、香菜、大蒜、狗肉、羊肉、虾蟹等。酒精最能伤肝，因此患者应禁酒。

药源性肝功能异常的辨证论治

一、 概说

对于外源性化学物质，人体多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出。肝脏是药物代谢的主要脏器，因而也是药物损伤的主要靶器官。许多精神药物可引起肝损害。就精神科临床常见到的肝损害而言，主要是肝功能异常，特别是转氨酶升高。少数患者及某些药物诱导的自身免疫性肝损害患者发展为慢性肝炎，导致肝硬化。有些患者肝损害严重，发生急性肝衰竭，甚至死亡。本节所讨论的，主要指服用精神药物，引起的轻度肝损伤，多是慢性肝细胞性损害，主要表现就是各种肝酶（主要是）升高，可以采取中医辨证治疗和中成药为主治疗。对于较严重的肝损害，如出现肝功能衰竭、黄疸等重症肝炎症状的虽然并非罕见，但建议进行更系统、更专门的治疗，中医治疗可以辅助治疗。

实际上，服用精神药物导致的“肝脏化验检查异常”（单纯AST、ALP或TBIL≥2　ULN或ALT、AST、ALP和TBIL升高介于1～2　ULN）比较多见，其实这些就是轻度的肝损伤。若不加以注意，会持久存在，逐渐加重，有的在停药后可以恢复正常。

常见的可以引起肝损害、肝酶水平增高的神经精神系统药物有氯丙嗪、硫利哒嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、利培酮、苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英、甲苯比妥、苯甲双酮、乙甲双酮、水合氯醛、副醛、奋乃静、帕罗西汀、苯乙肼、尼拉米、苯环丙肼、丙米嗪、阿米替林、氯米帕明、米安色林、马普替林、艾司唑仑、氟西泮等。

二、 其他中医治疗

中成药保肝药可选用复方甘草酸苷片、水林佳（水飞蓟宾胶囊）、茵莲清肝合剂、益肝灵、朝阳胶囊治疗。

三、 西医常用处理方法

慢性药物性肝病主要是血清转氨酶、胆红素、γ球蛋白、凝血酶原时间异常、血清IgG、IgM增加，自身抗体和抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体（抗人球蛋白试验）可呈阳性，并可找到LE细胞。各种病毒性肝炎血清标志物均为阴性为重要的鉴别点。

精神科临床常见的主要是是血清转氨酶、胆红素化验值升高，多为轻中度升高，但也有畸高者。

慢性药物性肝损伤类似于慢性肝炎。除肝脏损害外还可出现肝外表现，个别患者可发展为肝硬化，常因为损肝药物未能及时终止或诱发机体免疫功能紊乱而导致炎症持续发展所引起。因此，药物性肝损伤应引起医生和患者的极大重视。

药源性肝损害的治疗原则：①停用可疑药物：轻度肝损害多数能在停药后短期内康复。②加速药物排泄：对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠残留的药物。也可采用利尿、血液透析、血液超滤等方法促进药物的排泄和清除。③解毒治疗：某些特殊药物中毒的患者可用相应的解毒药物治疗。④抗氧化剂治疗：谷胱甘肽。⑤保肝护肝治疗：甘草酸制剂。⑥促进胆红素代谢及胆汁排泄：腺苷蛋氨酸、消胆胺、熊去氧胆酸、皮质激素、门冬氨酸钾镁、苯巴比妥等。⑦支持治疗：休息，给予对症支持治疗，以维持内环境的稳定，维护重要器官的功能，促进肝细胞的再生，必要时可应用白蛋白或输新鲜冰冻血浆，严重肝衰竭者可给予人工肝支持治疗。

四、 预防及康复措施

预防抗精神病药引发的肝损伤，最重要的是增强机体抵抗力，戒除不良嗜好，减少疾病，减少用药物的机会，缩短药物治疗时间。用药前了解各种药物的不良反应，尽量避免选用肝毒性较大的药物，尽量避免同时使用多种药物治疗。了解既往用药情况、药物过敏史和家族药物不良反应史，避免使用可能导致肝损害的药物。药物治疗期间不要饮酒、吃葡萄柚等影响P-450酶活性的饮食。

服药期间要经常评估药物对肝功能的影响。服药治疗期间应定期监测肝功能，以早期发现肝功能异常，早期诊断药源性肝损害，使药损害得到早期治疗。

慢性药源性肝损害、药源性自身免疫性肝病和药物引起的肿瘤应给予适当的治疗和监测，防止肝硬化和脂肪肝及其进一步的发展。

药物性肝病重在预防，临床医师应熟悉所用药物的性能和不良反应，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物，既往有药物过敏史或过敏体质的病人，用药时更应谨慎。肝、肾功能不良及婴幼儿、老年人因机体对药物代谢能力降低会使药物毒性增加。所以对于这类病人，药物的选择和加量要慎重考虑，用药期间还必须密切观察药物的各种不良反应，定期检查血常规、肝功能等。

如果已经出现了各种肝损害和肝功能异常，可以采取多吃一些蛋白质含量高的食物，比如肉类、鱼类、蛋类、奶类、各种豆制品等，有利于肝细胞的修复；应该限制高糖、高脂肪类食物的摄入，否则可能会在肝脏处堆积，形成脂肪肝，从而加重病情。患者应该多食用一些新鲜蔬菜水果，比如南瓜、胡萝卜、菠菜、黄瓜、西红柿、苹果、葡萄等，一方面，能够补充人体对维生素和矿物质的需求；另一方面，还能够预防病情恶化，促进病情恢复。患者应该多吃一些菌类食物，比如木耳、香菇、蘑菇等，不但能够提高人体的免疫力，还有抑制肿瘤、抗癌的作用。另外，患者在日常生活中应该注意不能多吃油炸、油腻、辛辣、有刺激性的食物

临床启示

     形成脂肪肝的病因多种多样，主要分为酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝以及一些特殊类型脂肪肝。特殊类型脂肪肝则多与病毒、环境毒素、药物、遗传代谢及其他因素相关。

     ①酒精性脂肪肝病：由于长期过量饮酒导致的慢性肝脏损伤。

    ②特殊类型脂肪肝：主要指由某些药物（他莫昔芬、胺碘酮、丙戊酸钠、氨甲蝶呤、糖皮质激素等）和环境毒素（锑、钡、有机溶剂等）导致的脂肪肝，以及全胃肠外营养、炎症性肠病、营养不良，以及基因3型丙型肝炎病毒感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎、β-脂蛋白缺乏血症、脂肪萎缩性糖尿病、Mauriac综合征、进行性肌营养不良等导致的脂肪肝，